信号通路：细胞间的信息传递者
在生物学微观世界中，细胞并非孤立存在，它们需要持续进行信息交流，以此协调各种生理过程，维持生命体的稳态并适应外界变化。而信号通路就是细胞间信息传递的关键途径。
一、信号通路的起源与研究重点
信号通路这一概念于 1972 年萌芽，最初被称为信号转换。1980 年，M. Rodbell 提出了“信号转导”这一术语。信号通路研究作为生物医学领域的重要分支，聚焦于细胞内信号转导与生物学过程的紧密关系，其核心内容包括信号通路的组成、激活和调控机制，以及与其他重要通路的相互作用。通过追踪热门通路、建立分子与疾病的关联以及基于信号通路的药物研发，能够推动生物医学发展，为疾病治疗提供新策略与方法。
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二、信号通路的基本概念
信号通路（Signal Pathway）是指细胞外的信号分子与细胞表面的受体结合后，通过一系列的酶促反应分子反应将信号传递到细胞内，最终引发细胞生理反应的过程。
三、信号通路分类：
1，通过细胞表面受体传递信号
当信号分子是多肽时，它们通常只能与细胞膜上的蛋白质等受体（大多为跨膜蛋白）结合。结合后受体发生构象变化，将信号从膜外domain 传递至膜内domain，然后与下一级别受体作用，通过磷酸化等修饰激活下一级别通路。
2,，通过细胞内受体传递信号
当信号分子是胆固醇等脂质时，它们可以轻易穿过细胞膜，在细胞质内与目的受体相结合。
四、信号通路的作用机制
信号通路的作用机制非常复杂，涉及到许多分子的相互作用。一般来说，信号通路的作用机制可以分为以下几个步骤：
1.信号分子与受体结合：细胞外的信号分子与细胞表面的受体结合，形成复合物。
2.受体激活：信号分子与受体结合后，受体发生构象变化，被激活。
3.信号传递：受体激活后，通过一系列的分子反应将信号传递到细胞内。
4.细胞反应：信号传递到细胞内后，引起细胞的生理反应，如基因表达、蛋白质合成、细胞分化等。
五、常见的信号通路
1. MAPK （mitogen-activated protein kinase ）信号通路
MAPK 信号通路是一种非常重要的信号通路，能响应多种细胞外刺激，细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。参与细胞的生长、分化、应激反应、炎症反应、凋亡等多种生理/病理过程。
由MAPKKK、MAPKK、MAPK三级激酶组成，依次激活。MAPK的活性被认为是由活化环的氨基酸序列中的双磷酸化位点所调控。MAPK活化环中的TXY序列是特定的MKK催化进行双磷酸化反应的位点。
2.PI3K/Akt 信号通路
PI3K/Akt 信号通路是一种与细胞存活、增殖、代谢等密切相关的信号通路。PI3K-AKT途径是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，促进代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成。这一过程是通过一系列下游底物的丝氨酸或苏氨酸磷酸化介导的，涉及的关键基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b，所以这一通路直接用这两个基因命名。
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3.NF-κB 信号通路
NF-κB 信号通路是一种与炎症、免疫反应等密切相关的信号通路。NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典 NF-κB 信号通路，两种通路具有不同的激活机制。
经典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有 NEMO (也称为 IKKγ，NF-κB 信号必需调节剂) 的 IKK 复合物的激活介导，后者又指定经典的 IκB 进行降解，随后释放 NF-κB 二聚体用于核易位。(注：IKK 复合物包括三个重要的成员，NEMO，IKKα，IKKβ)。
非经典 NF-κB 通路
由特定的受体激活，如 TNF 受体超家族成员，由独立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 诱导激酶) 介导。另外，通过突变或 NEMO 缺失来抑制经典 NF-κB 激活会增加 NIK 积累，并产生异常的非经典 NF-κB 信号。
经典和非经典 NF-κB 信号通路
左：经典途径由许多信号触发，涉及 TAK1 激活 IKK 复合物、IKK 介导 IκBα 磷酸化和随后的降解，导致 NF-κB 异二聚体 RelA/p50 的瞬时核易位；
右：非经典 NF-κB 通路，依赖于 NIK 和 IKKα，并介导 RelB/p52 复合物的持续激活。
参考文献
1）Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell. 2008;132(3):344-362.
4.Wnt 信号通路
Wnt 信号通路是一种与细胞分化、 胚胎发育、癌症及成年动物的正常生理过程等密切相关的信号通路。
它分为三种：Wnt/β-catenin信号通路、Wnt/PCP信号通路、Wnt/Ca2+信号通路。其中，Wnt/β-catenin信号通路是最主要的通路。
1， Wnt/β-catenin信号通路：由β-Catenin介导，涉及Wnt配体、Frizzled受体、Dishevelled蛋白、GSK3β等。Wnt信号激活后，抑制β-Catenin的降解，使其进入细胞核，启动下游靶基因的转录。
2， Wnt/PCP信号通路和Wnt/Ca2+信号通路：分别涉及细胞极性和钙信号传导，具体机制尚不完全清楚。
Wnt信号通路在动物间存在遗传学上的高度保守性，不同的动物物种间极为相似。此外，Wnt信号通路还与其他多种信号通路相互作用，共同调节细胞的生长、分化和迁移等过程 。
Wnt/β-catenin 途径调控着干细胞的多能分化、器官的发育和再生，在功能上与Hippo、Notch和TGF-β等类似，当然也与这些发育调控相关的信号通路有着不同程度的交联。
参考文献
1. Clevers H, et al. Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell. 2012;Jun 8;149(6):1192-205.
2. Angers S, et al. Proximal events in Wnt signaltransduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Jul;10(7):468-77.
3. MacDonald BT, et al. Wnt/beta-cateninsignaling: components, mechanisms, and diseases. Dev Cell. 2009Jul;17(1):9-26.
4. T Zhan, etal. Wnt signaling in cancer. Oncogene. 2017 Mar;36(11):1461-1473.
5 RTK相关信号通路
RTK（受体酪氨酸激酶）是最大的一类酶联受体，既是受体又是酶，由细胞外结构域、跨膜区和细胞内结构域组成。
激活过程：未与信号分子结合时，RTK以单体形式存在且无活性；与信号分子结合后，形成二聚体并激活蛋白激酶活性，使酪氨酸残基磷酸化。
信号传导方式：
通过磷酸化胞内酶，发挥特定生物学功能。
通过接头蛋白与RTK结合，将RTK活化与下游信号转导通路联系起来。
功能：RTK是许多多肽生长因子、细胞因子和激素的高亲和性细胞表面受体，参与多种细胞过程的调控。
实例：包括EGFR家族、InsR家族、PDGFR家族、VEGFR家族等。
RTK相关信号通路在细胞信号转导中起着重要作用，是疾病研究和药物开发的重要靶点1
6 TGF-β（Transforming Growth Factor-beta）信号通路
TGF - β信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，它调控着多种生物学过程，包括细胞增殖、分化、细胞间相互作用、免疫调节、细胞外基质合成和炎症反应等。TGF-β信号通路在发育、组织修复和许多疾病的发生发展中起着关键的调节作用。
TGF-β信号通路是由多功能细胞因子、相应受体及细胞内信号转导分子组成的复杂通路。
信号传导：
配体：前体加工成成熟二聚体配体。
受体：包括I型和II型受体，形成异四聚体复合物启动信号级联反应。
经典途径：依赖Smad，通过磷酸化激活Smad蛋白，调节基因转录。
非经典途径：不依赖Smad，通过其他因子传递信号。
功能：影响细胞增殖、分化、黏附、转移和凋亡，调节基因转录，控制细胞周期。
与疾病关系：与肿瘤、免疫系统疾病等密切相关，信号转导异常可能导致多种疾病。
TGF-B超家族信号通路是一个复杂的网络，涉及多种配体、受体和信号转导分子，对细胞生长、分化和疾病发生发展具有重要影响 。
参考文献
1. Akhurst RJ, Hata A. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):790-811.
2. Lewis KA, et al. Betaglycan binds inhibin and can mediate functional antagonism of activin signalling. Nature. 2000;404(6776):411-414.
3. Heldin CH, Moustakas A. Signaling Receptors for TGF-β Family Members. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(8):a022053. Published 2016 Aug 1.
4. Hata A, Chen YG. TGF-β Signaling from Receptors to Smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(9):a022061. Published 2016 Sep 1.
5. Miyazawa K, Miyazono K. Regulation of TGF-β Family Signaling by Inhibitory Smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(3):a022095. Published 2017 Mar 1.
6. Schmierer B, Hill CS. TGFbeta-SMAD signal transduction: molecular specificity and functional flexibility. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(12):970-982.
五、信号通路的研究意义
信号通路的研究对于深入了解细胞的生理过程、疾病的发生机制以及药物的研发等都具有重要的意义。通过研究信号通路，我们可以发现新的药物靶点，开发出更加有效的治疗药物。
六、总结
信号通路是细胞间信息传递的重要途径，参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程，在细胞生理和病理过程中至关重要。希望本文的科普知识能让您对信号通路有更深入的了解。
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